近日，南华大学附属南华医院张济教授联合中南大学研究团队等在国际权威期刊Leukemia杂志上在线发表了题为“The FOLR2-IRF2BP2 axis mediates erythropoiesis impairment by excess folic acid in myelodysplastic neoplasms”的研究论文。该研究首次揭示了代谢物叶酸（Folic Acid）通过FOLR2-IRF2BP2信号轴抑制红系分化的全新病理机制，为骨髓增生异常综合征（MDS）的贫血治疗和饮食干预策略提供了重要的理论依据。

MDS是一组起源于造血干细胞的异质性克隆性疾病，以骨髓衰竭和向急性髓系白血病（AML）高风险进展为特征，在老年人群中尤为高发。贫血是MDS患者最常见的临床表现，其背后是无效造血导致的红细胞生成受阻。叶酸作为人体必需的B族维生素，长期以来被认为对造血有益，其缺乏可导致巨幼细胞性贫血。然而，近年来的流行病学证据提示，MDS患者体内叶酸水平异常升高，但过量的叶酸究竟是“帮凶”还是“表象”及其背后的分子机制一直是个谜。研究团队首先通过非靶向代谢组学分析，确认了叶酸及其活性形式5-MTHF在MDS小鼠模型及患者外周血、骨髓中的水平均显著高于健康对照。进一步的动物实验显示，给予MDS小鼠过量叶酸饮食会显著加重其贫血表型，而采用间歇性低叶酸饮食策略则能有效缓解疾病症状，恢复骨髓正常造血功能。

机制研究发现过量的叶酸会诱导细胞表面高表达其受体FOLR2。FOLR2并非仅驻留于细胞膜，而是在叶酸刺激下发生核转位，FOLR2进入细胞核内发挥转录调控的新功能。通过CUT&Tag等技术鉴定出IRF2BP2是FOLR2的直接转录靶基因。过量的叶酸通过FOLR2上调IRF2BP2，而升高的IRF2BP2则会强力抑制红系分化的两大核心转录因子GATA1和KLF1，从而导致红细胞生成障碍。该研究首次系统阐明MDS 患者体内叶酸本底水平显著升高，过量叶酸会通过FOLR2入核通路阻滞红细胞生成，加重难治性贫血；并提出限叶酸饮食、靶向抑制FOLR2/IRF2BP2两大全新临床干预策略，为MDS分层诊疗开辟新思路。

南华医院张济教授、中南大学刘静教授、韩旭教授和湘雅医院聂玲副教授为该论文共同通讯作者。杨超颖博士、王彦鹏博士后、彭元亮博士后为论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金等项目的资助。

论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42575953/

王彦鹏